原标题：【BLOOD】PD-1/PD-L1免疫查看点和P53骤变与ABC-DLBCL开展
翻译：陈旱光 校正：李沂玮
摘要
复发难治充满大B细胞淋巴瘤一般与ABC亚型与驱动NK-κB活化的基因演化，阻挠B细胞老练分解有关。咱们在本文论述了P53缺失是NK-κB活化和ABC-DLBCL构成进程中Blimp1丢掉的中心机制。咱们供给的根据标明，这些基因改动与肿瘤微环境(TME)之间的相互效果促进了对参加淋巴瘤开展的其他癌基因成瘾的挑选，包含FOXP1和B细胞骤变酶AID的反常共表达，以及经过MHC-II下调、PD-L1上谐和T细胞衰竭的免疫躲避。PD-1阻断与抗CD20介导的B细胞毒性协同效果，促进并增强了T细胞活化和抗肿瘤特性，改进了小鼠的长时间全体生计期。咱们的数据标明，DLBCL是由NF-κB驱动的促肿瘤细胞生计、遗传不稳定性与免疫躲避协同致病，并为包含PD-1/PD-L1阻断在内的ABC-DLBCL联合免疫医治供给了临床前根据。
前语
ABC-DLBCL是一种侵袭性的老练B细胞淋巴瘤，对R-CHOP规范医治后发作复发或原发耐药的危险较高。近期新的基因组剖析成果提示，ABC-DLBCL有额定的基因复杂性。ABC-DLBCL的许多遗传特色终究会集在两条致癌途径：NK-κB的活化和浆细胞分解受损，后者一般是BLIMP1/PRDM1 骤变/缺失或挑选遗传/表观遗传按捺的成果。
20%的DLBCL 呈现TP53骤变，一般是P53基因的缺失，预后更差。在66%的新确诊的DLBCLs中可检测到影响P53通路，终究导致p53信号紊乱的其它途径。深化了解P53基因反常，NF-kB活化，ABC-DABCL老练分解受损的协同致病机理关于新的医治计划的提出有重要效果。
不仅仅只要充满大b瘤细胞，肿瘤微环境（TME）在DLBCL的开展和医治应对中起到了重要效果。在此，咱们探讨了遗传要素和TME对DLBCL在发作开展中的效果，阐明晰NF-κB驱动的促肿瘤细胞生计以及与ABC-DLBCL免疫医治反响相关的免疫按捺特征。
办法与成果
作者选用了p53F, Blimp1F, IKK2caGFPstopF,Cγ1-cre, and eYFPstopF小鼠，对DLBCL患者的扁桃体和白腊包埋标本进行研讨。根本试验办法包含定量实时PCR (qRT-PCR)、RNA-seq、RNA搅扰、芯片表达、小鼠VDJ-IgH-seq38、ChIP-seq等。选用GraphPad Prism v7.0进行统计剖析及描绘。
成果发现：（1）p53基因缺失与NF-kB活性之间存在协同致病效果，P53能阻挠NF-kB驱动GCB细胞进行转化，按捺GCB细胞的终末分解；（2）NF-kB和促癌基因FOXP1与AID骤变存在反常共表达，以促进ABC-DLBCL发病，并发现这与R-CHOP和CHOP医治的DLBCL患者的全体存活率下降相关，尤其是ABC亚型；（3）免疫躲避机制促进ABC-DLBCL肿瘤的开展，包含以下几个方面：①在P53基因缺失的ABC DLBCL淋巴瘤小鼠（pBIC小鼠）模型中，MHC-II的抗原呈递的生物学进程和其反式激活因子Ciita被显着下调；②与GCB DLBCL小鼠比较，不管是BIC（无P53缺失）小鼠仍是pBIC小鼠中，其淋巴瘤细胞外表上PD-L1表达都显着增加；③典型的ABC-DLBCL的基因改动可与TME相互效果，促进CD8 +细胞很多激活并集合，使浸润性CD8 +T细胞在与PD-L1 +肿瘤细胞的相互效果中被逐步耗尽，而大多数CD8 + T细胞参加上调一种或多种按捺性受体（包含PD-1，LAG-3和2B4），然后按捺针对肿瘤细胞的T细胞细胞毒性效应，并削弱抗原呈递效应，促进肿瘤免疫躲避。④对DLBCL的脾脏安排进行处理剖析，成果发现独自运用抗mPD-1或独自运用抗mCD20的医治效果有限，但抗CD20 /抗mPD-1的组合在脾细胞群中显现出显着效果，存活期延伸。作者以为，这是因为抗PD-1 mAb影响的是GFP +淋巴瘤细胞，而抗mCD20可非特异性针对正常或肿瘤脾脏B细胞，并且在不影响正常B细胞功用的前提下，抗PD-1相同对GFP +淋巴瘤B细胞复发起到了按捺效果。一起值得注意的是，CD3 +细胞的全体集体，包含NKT，CD4 +，TRegs和CD8 +细胞，在抗CD20 / PD-1组合免疫学区域显着富集，构成了一种一起的T细胞炎症微环境。
评论
IKK2基因与pBIC小鼠的GCB细胞中Trp53、Blimp1双等位基因失活是DLBCL患者发作体细胞骤变和拷贝数改动的潜在要素，参加了ABC DLBCL的三个经典途径：组成性激活NF-κB途径，肿瘤细胞终末分解的阻断和按捺p53信号传导。研讨发现，NF-κB途径和Blimp1缺失一起促进ABC DLBCL的发作，而P53可按捺该疾病的发作开展咱们发现小鼠GCB细胞中p53基因缺失与IKK2激活和Blimp1缺失密切相关，以促进淋巴瘤构成。生发中心的浆细胞进行终末分解并不是由NF-κB途径诱导，而是经过P53的DNA损害完成。
本文研讨证明，在人扁桃体和正常小鼠脾脏安排中，FOXP1和AID基因诱变酶参加B细胞的转运进程，并发现AID TSS下流的FOXP1在两个离散的内含子峰处直接结合，支撑AID是FOXP1真实的按捺靶点的观念。除此之外，与正常GCB细胞和未骤变的静息B细胞比较，不管P53基因是否敲除，都存在显着的克隆性扩增和SHM多样性的堆集，因而标明在恶性开展期肿瘤中具有AID的继续活性。根据所有这些调查成果，作者猜测，AID基因上调与NF-κB活化起着正反馈效果，尤其是在P53信号缺失的恶性肿瘤细胞中，一起促进基因组的不稳定性，加快淋巴瘤开展。
其次，研讨证明了DLBCL细胞与TME的相互效果，以促进肿瘤细胞的免疫逃逸。小鼠ABC-DLBCL样模型（BIC / pBIC）中均发现了PD-L1上谐和MHC-II基因表达缺失的现象，证明了组成型经典NF-κB途径活化和Blimp1在DLBCL中按捺了T细胞的抗肿瘤功用。MHC-II基因下调与pBIC肿瘤中P53信号缺失有关，外表或可溶性PD-L1表达和MHC-II抗原呈递下调与不良临床成果和ABC-DLBCL发作有关。FOXP1是ABC-DLBCL 中MHC-II基因的直接按捺物，NF-kB参加了PD-L1的表达，并保持其稳定性。经典NF-kB / FOXP1通路与P53信号缺失协同效果，一起促进了ABC-DLBCL的免疫逃逸。
小鼠ABC-DLBCL样模型检测到的免疫查看点表型显现了淋巴瘤PD-L1表达与PD-1 + TIL存在正相关，意味着耗竭的CD8 + TIL和PD-L1可作为ABC-DLBCL中联合免疫疗法的靶点。
尽管免疫查看点按捺剂在淋巴瘤的不同亚型之间的效果差异很大，但抗PD-1单药在复发/难治性DLBCL的反响率很低。针对滤泡性淋巴瘤中靶向CD20和PD-1的联合免疫疗法的开始成果令人鼓舞（NCT02446457）。但是，现在尚不清楚这种组合是否对DLBCL获益，现在正在进行的抗PD-1mAb与根据抗CD20的化学免疫疗法（NCT02541565，NCT03259529和NCT03366272）的联合医治成果十分令人等待。在此布景下，本研讨供给了体内临床前根据，证明PD-1阻断与抗CD20介导的淋巴瘤细胞耗竭的相互效果可重塑TME，并在NF-kB驱动P53阴性的中ABC-DLBCL发挥长时间抗肿瘤效果。以上研讨发现标明，免疫查看点在ABC-DLBCL中极具潜力，并为抗PD-1联合抗CD20的免疫疗法作为ABC-DLBCL的医治战略供给了临床前概念验证。
文章来历：
PD-1/PD-L1 immune checkpoint and p53 loss facilitate tumor progression in activated B celldiffuse large B-cell lymphomas. Blood.2019 May 30;133(22):2401-2412. doi: 10.1182/blood.2018889931. Epub 2019 Apr 11.
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