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作者：重庆医科大学隶属榜首医院 邱峰 冯正平 张福军 刘宇 姚高琼 曾钰
双膦酸盐类药物是防备和医治代谢性骨骼疾病的重要药物之一，其抗骨折谱广、安全性较高，在临床运用非常广泛。但该类制剂品种繁多，同种药品在剂量不一起，习惯证亦可不同，因而医师在挑选药品时须细心阅读说明书。一起，双膦酸盐药物一般运用阶段相对较长，一些远期、稀有的不良反响难以辨认，医务工作者须分外警觉。咱们对这一论题别离进行了针对医务人员和患者的问卷调查，并在本期“用药安全专栏”为您梳理出双膦酸盐药品运用的进程中需求要点、慎重处理的问题，敬请重视。
关于双膦酸盐药物合理运用的微信调研成果（医务版）
问题1：双膦酸盐制剂的习惯证
1.骨质疏松症骨质疏松症多发于绝经后女人和晚年男性，首要以骨构成和骨吸收的动态平衡被打破，构成骨量削减或骨结构损坏，骨脆性添加，导致骨折危险增大为特征，是一种骨骼代谢性疾病。双膦酸盐的抗骨折谱广，进步骨密度效果强，可针对女人绝经后骨质疏松、男性骨质疏松、增龄性骨质疏松以及继发性骨质疏松。在剂型的挑选上，轻中度骨质疏松症患者首选口服剂型，而关于现已发作病理性骨折或中重度骨质疏松症（T≤-3）以及口服不耐受的患者，可优选静脉制剂。
2.变形性骨炎（Paget's骨病）变形性骨炎一般表现为骨骼老化进程中呈现的局灶性骨代谢紊乱，即某些区域因骨重建速度加速，导致一处骨或多处骨过度增生，损坏了劳累骨的完整性。医治上首选口服含氮双膦酸盐，既能按捺骨重建速度，又可减轻患者痛苦。我国药品监督办理局同意氯膦酸二钠作为Paget’s骨病医治药物，但其口服剂型不易取得，遇到此类患者时，医师须在进行超说明书用药的医患交流后，运用其他双膦膦酸盐代替。
3.恶性肿瘤骨搬运骨搬运是晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌较为常见的并发症之一，跟着癌细胞侵略骨质构成溶解性损坏，骨骼相关事情（如高钙血症、骨痛、病理性骨折及脊髓压榨）发作危险添加。临床上仅对现已发作骨搬运的患者进行双膦酸盐药物干涉，多选用静脉制剂，在给药剂量上用量更大，频次更多，还需求依据患者详细状况恰当调整。例如：帕米膦酸二钠的运用剂量为60~90 mg， 3~4周/次；唑来膦酸的运用剂量为4 mg，3~4周/次；肾功用不全者减量。
此外还有研讨指出，双膦酸盐可与放化疗发挥协同抗肿瘤效果，但现在仍处于研讨阶段。
现对不同双膦酸盐药物在我国获批的习惯证进行概括。（见表）
问题2：双膦酸盐制剂的不良反响
双膦酸盐制剂安全性较高，与榜首代比较，常用的第二、三代引起的骨软化不良反响发作率更低，这与本次微信调研（见A6版）患者版的成果根本共同。双膦酸盐短期不良反响简单被辨认和监护，一般遵循药品说明书便可防止；但常常运用该类药物时，因为对稀有不良反响知道缺乏，一般患者直到病情恶化才会就诊，构成严峻的医疗及家庭担负，因而对高危人群进行恰当用药教育，采纳恰当的防备及医治办法非常必要。
1.胃肠道反响这是口服剂型不良反响，其间2%~10%的患者呈现厌恶、吐逆、食管炎、食道溃烂等，很少数可呈现黏膜损害或胃、十二指肠溃疡。临床医师开具处方时应防止肯定忌讳（管狭隘或缓和不能，不行直立上身30分钟），且叮咛患者必须遵循药品说明书履行： 固定一日晨起空腹服药，半小时内不予进食、喝饮料或服用其他药物； 运用大杯白水（＞200 ml）送服，不行运用咖啡、牛奶、茶水服药； 服药后半小时内防止躺卧，应坚持上身直立。
2.一过性“流感样”症状在运用静脉制剂或初次口服该类制剂时，部分患者或许会呈现一过性的发热、头痛、关节痛或肌肉痛苦等“流感样”症状，一般在给药后3天内缓解，再次给予同种药物后发作率显着下降。假如此症状较严峻，可运用解热镇痛药对症医治，但攻略暂未引荐防备性运用非甾体抗炎药。
3.肾脏毒性此类不良反响一般呈现在静脉制剂运用者中。双膦酸盐60%以原形经肾脏分泌，可构成一过性血肌酐升高，一般在给药后9~11天发作，快速静滴（≤15分钟）还或许会引起急性肾衰竭。用药前应检测患者尿常规和肾功用，肌酐铲除率＜35 ml/min者禁用；一起患者应充沛水化，输液前后应静滴不少于250 ml液体，输注时刻＞15分钟，并嘱患者多饮水。此外，对肾脏有影响的药物相互效果也需求警觉：利尿剂可削减体内水容量、构成水化晦气；血管严峻素转化酶按捺剂（ACEI）和血管严峻素受体阻滞剂（ARB）可扩张肾远段血管，下降囊内压，影响肾脏排出功用。
4.下颌骨坏死这归于稀有的严峻不良反响，发作率低，但损害极大。现在认可的双膦酸盐所造成的下颌骨坏死确诊标准是依据美国口腔颌面外科的界说：颌面部呈现死骨露出时刻持续8周以上，有双膦酸盐药物医治史，颌面部未承受过放射医治。下颌骨坏死多发作于大剂量运用双膦酸盐的恶性肿瘤患者（发作率1%~5%），在骨质疏松症患者中的发作率仅为0.001%~0.01%。其或许要素与炎症介导有关，包含：双膦酸盐对部分体系巨噬细胞活性的按捺；颌骨脉管反常构成双膦酸盐简单堆积；化疗和（或）糖皮质激素添加炎症或坏死进程，使双膦酸盐浓度增高；牙槽骨伤口和牙科炎性疾病。
5.非典型性骨折关于长时刻运用双膦酸盐的患者，曾有发作股骨转子下骨折、股主干骨折等非典型性骨折的个案报导，但其与药物的相关性、发作机制仍不清晰。该不良反响危险在3年以上服药患者中稍高，可伴有前驱症状，如腹股沟或大腿痛苦，停药后危险随之下降。若呈现痛苦应活跃进行双股骨X线摄片查看，清晰后应立即停用该类药物。
6.眼部炎症反响眼部炎症反响属稀有不良反响，包含眼色素层炎、虹膜炎、巩膜炎、视神经炎等，发作中位时刻为给药后第3周，大都能够康复，仅有很少患者导致视力下降。
问题3：双膦酸盐的阶段及药物假日
医治骨质疏松症双膦酸盐医治骨质疏松的阶段一般分为3个阶段：修正期（医治开端的12个月）、重建期（6~36个月）以及坚持期（24~60个月）。在修正期，骨密度快速添加，腔隙中的骨质被填充，骨折危险显着下降，而重建期和坚持期则以骨矿化添加为主，骨密度添加相对缓慢。
双膦酸盐类药物停药后，抗骨质疏松的效果可坚持数年，但现在还没有关于最佳持续时刻的结论。关于阿伦膦酸和利塞膦酸的临床研讨标明，其抗骨折效应别离可长达10年和7年，伊班膦酸和唑来膦酸可长达5年和6年。
因而，骨质疏松症患者应至少坚持1年口服或3年静脉给药，3~5年评价骨折发作危险、骨折史、骨密度、骨转化等目标：若为低危险患者，可挑选停药0.5~2年，即药物假日，再依据目标进入下一阶段；若为中高危险患者，则考虑持续双膦酸盐医治或换用其他抗骨质疏松药物。
医治癌症关于乳腺癌、肺癌、前列腺癌患者，现均不引荐防备性运用双膦酸盐药物，若发作骨搬运，医治宜首选静脉制剂。现在尚不清晰用药的最佳持续时刻，各临床试验中位用药时刻为6~18个月，鉴于文献中有用药2年今后的安全性数据，因而引荐的用药时刻可达2年，并可依据患者获益状况恰当延伸。停药指征则首要以发作的不良反响、肿瘤恶化呈现脏器搬运危及生命为标准。假如用药期间呈现骨相关事情（高钙、骨手术、放疗），则考虑换用另一种双膦酸盐药物持续医治。
问题4：双膦酸盐安全用药环节办理流程
为保证患者用药安全，笔者地点医院特别建立安全药师岗位，担任药物入院后全流程的安全办理。针对双膦酸盐这类具有特别用法的药品，咱们的办理首要体现在以下几个方面。
1.处方开具环节该环节首要依据医保报销进行职业标准，重庆市一致履行《国家根本医疗稳妥、工伤稳妥和生育稳妥药品目录（2017年版）》，其间阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、羟乙膦酸钠适用于中重度骨质疏松症，唑来膦酸、伊班膦酸则限制为重度骨质疏松或癌症骨搬运。医师开具以上药物必须有清晰的确诊，而且遵循引荐阶段予以报销。静脉制剂报销要求较为严厉，须确诊为脆性骨折、中重度骨质疏松症或癌症骨搬运。
2.药品调剂环节笔者地点医院于2013年将双膦酸盐制剂列为特别用法药品，门诊调剂处方时，电子体系会主动在屏幕上警示。发药药师在发放该类药品时，须对患者进行安全用药宣教“三步”，即口头用药教育、贴黄色标签警示、请患者承认知晓。因为发药进程时间短，该用药教育必须精粹，仅包括用法用量及需求留意的几点。
3.安全用药环节笔者地点医院内分泌科及肿瘤科关于运用双膦酸盐药物的患者，都有医师、护理、临床药师在各个用药环节进行把关。比方，关于静脉给药的患者，首要评价其肾功用和血钙水平；给药前后给予充沛水化和容量办理；驻科临床药师对患者进行细心的用药教育，必要时监护患者服药，对呈现的不良反响给予上报等。
问题5：多久后能够承受拔牙或其他医治？
双膦酸盐所造成的的下颌骨坏死归于较为稀有的不良反响，这类患者常有较长的静脉大剂量双膦酸盐运用史以及口腔手术或牙槽伤口史。患者的临床表现首要为拔牙创面难修正，伴有炎性分泌物，有的患者乃至呈现骨面露出并发二次感染，发生颌面痛苦、红肿、溃疡面不愈合、死骨构成等状况。
双膦酸盐性下颌骨坏死医治方法有限，仅针对操控痛苦和二次感染，因而对患有严峻口腔疾病，需求承受牙科手术的患者，主张在开端承受双膦酸盐医治前3个月以上完结口腔手术。假如患者现已运用双膦酸盐制剂（特别是伴有糖尿病或牙周病、运用糖皮质激素、免疫缺点、吸烟、口服双膦酸盐3年以上等），暂停双膦酸盐医治3~6个月是必要的，或比及患者骨吸收生化标志物达正常水平后再施行口腔手术，术后3个月如无口腔特别状况可康复用药。
还需求留意的是，拔牙手术前后必须做好口腔清洁，拔牙后应正确闭合创面，做好部分清创，运用有抗菌效果的漱口水漱口。
关于双膦酸盐药物运用状况的微信调研成果（患者版）
来历：经授权转载自我国医学论坛报
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