原标题：ALK骤变非小细胞肺癌系列二（创纪录的阿来替尼）
今日要说的这个药物可谓是万众瞩目、光环加深的重磅药物，你能够不知道PD1，但你必定得知道ALK骤变阳性的靶向药——阿来替尼，由于阿来替尼把肺癌变成了慢性病。
本文是ALK骤变肺癌系列的第二篇，在开篇《ALK骤变非小细胞肺癌系列之一（克唑替尼与塞瑞替尼）》中介绍了什么是ALK，并介绍克唑替尼与化疗组比较、能延伸中位无发展期mPFS到10个月左右，但这个数据被阿来替尼秒成渣了，由于后者mPFS是34.8个月，整整延伸了3倍多。
2015年12月，美国FDA加快同意艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或许副作用不耐受的ALK阳性的肺癌患者。2017年11月，美国FDA依据ALEXⅢ期研讨成果同意艾乐替尼用于一线医治ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
商品名：安圣莎 Alecensa
通用名：阿来替尼 Alectinib，又译为艾乐替尼、阿雷替尼
厂家：罗氏Roche
标准：150mg×56×4
靶点：ALK、RET
服用办法：每次600mg（4粒胶囊），每日两次，与食物同服。
2018年8月12日，国家药品监督管理局（CFDA）正式同意了新一代ALK按捺剂安圣莎®（通用名：盐酸阿来替尼胶囊）进口注册请求，用于医治间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称 ALK）阳性的部分晚期或转移性非小细胞肺癌。
依照常规，先上临床实验数据，不喜欢看这部分的读者能够直接略过，跳到“阿来替尼战绩汇总”、直接看成果。
Alectinib是一种靶向ALK和RET的酪氨酸激酶按捺剂。alectinib按捺ALK磷酸化和ALK介导的下流信号蛋白STAT3和AKT的激活，并降低了带着ALK交融、扩增或激活骤变的多种细胞系中的肿瘤细胞生机。
ALEX是一项敞开标签、随机、自动操控、多中心研讨的临床实验，招募303名未承受过医治的ALK骤变阳性非小细胞肺癌患者，患者56%是女人，中位数年纪为56岁（18-91岁），50%是白人，46%亚裔，92%是肺腺癌且63%未有过吸烟史。依照1：1的份额随机分配成阿来替尼组（152人，600mg口服，一天两次）VS克唑替尼组（151人，250mg口服，一天两次），首要研讨结尾是无发展期PFS。
实验成果表明，比较于克唑替尼组，阿来替尼组取得了极为明显的优势，中位数无发展期mPFS为25.7个月 VS 10.4个月，整整提高了2.5倍！客观缓解率为79% VS 72%。
关于中枢神经系统（CNS）的有效率来讲，阿来替尼也取得了较为明显的优势，81% VS 50%，提高了60%。
NP28761和NP28673是两项单臂、多中心临床实验，别离招募了87名和138名经过克唑替尼医治并对克唑替尼耐药的ALK骤变阳性的非小细胞肺癌患者，其间87名患者中位年纪54岁（29-79岁），84%是白人、8%是亚裔，55%是女人，100%无吸烟史，99%是IV期，94%肺腺癌，74%承受过化疗医治；138名患者中位年纪52岁（22-79岁），67%白人、26%亚裔，56%女人，98%无吸烟史，99%是IV期，96%肺腺癌，80%承受过化疗医治。两组患者都承受阿来替尼医治（600mg口服，一天两次），首要研讨结尾是客观缓解率ORR。
成果显现，关于承受过化学医治且对克唑替尼耐药的患者，阿来替尼的有效率挨近50%。而关于中枢神经系统的有效率达61%。
别的，在一项研讨中发现，阿来替尼可拿来反转“ATP组合转运蛋白（ATP-binding cassettle，简称ABC）”诱导的“多药耐药性（MDR）”，而MDR即为化疗药失利的根本原因。如下图所示，是阿来替尼反转MDR的暗示模型，灵敏的癌细胞能够直接被杀死，但MDR癌细胞中ABCB1和ABVG2过度表达导致药物无法进入细胞内部，阿来替尼经过按捺ABCB1 / ABCG2转运功用和增强抗癌底物药物的细胞内堆集来反转MDR，然后杀死癌细胞。
图注：阿来替尼反转MDR的模型图
以ALEX实验为例，阐明下阿来替尼的不良反应，胃肠道不良反应包含便秘（34%）、厌恶（14%）、腹泻（12%）、吐逆（7%），其他副作用包含疲倦（26%）、水肿（22%）、肌肉痛苦（23%）、皮疹（15%）、心动过缓（11%）、肾脏损害（12%）。全体的不良反应等级比克唑替尼要低。
综上，笔者总结阿来替尼的优秀战绩如下：
1、一线医治，中位数无发展期mPFS比克唑替尼延伸3倍，到达34.8个月，3年多无发展。
2、80%的患者肿瘤细胞缩小。
3、一线服用克唑替尼、发作癌细胞脑转的概率45%，而阿来替尼脑转率仅有12%。
4、81%的脑转患者服用阿来替尼后，脑补肿瘤缩小（38%彻底消失）。
ALEX临床研讨的首要研讨者之一，来自美国科罗拉多大学Ross Camidge教授以为，关于ALK阳性NSCLC的管理形式不同于EGFR骤变患者。EGFR骤变的NSCLC，一线选用奥希替尼医治比照一线一代或二代EGFR TKI，呈现T790M耐药后，二线再给予奥希替尼，这两种形式的效果似乎是类似的。
但是，关于ALK阳性的NSCLC则天壤之别，一线克唑替尼医治的mPFS大概是11个月，二线序贯艾乐替尼医治的mPFS大概是7-8个月，因而患者总mPFS大概是19个月。
假如一线选用艾乐替尼医治，研讨者评价的mPFS为34.8个月（挨近3年）。根据这一成果，咱们必定要优先运用最好的药物，而不应该引荐患者承受序贯医治。
也就是说，假如患者清晰ALK基因交融阳性，首选艾乐替尼。
18年9月，孟加拉药监局DGDA官方授权给Everest公司阿来替尼的拷贝出产资质，如下图所示，是全球首个官方授权出产的正规拷贝产品。
图注：孟加拉Everest全球首仿版阿来替尼Alecnib
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