记者 | 金淼
修改 | 任悠悠
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“专家看完我的增强CT成果后，直接就拒绝了，‘无法治了’，让咱们回家等着，三个月想出去玩就玩，想买吃的就吃，想干什么就干什么。”颜明（化名）说。
颜明是肝癌患者。国家癌症中心学者的数据计算显现，2012-2015年间，国内肝癌的五年生计率在计算的17个癌症中排行倒数第二，十年间五年生计率仅上升2个百分点，由10.1%上升到12.1%。而一起期，国内乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌等五年生计率都提升了10%以上。
2019年11月22日，欧洲肿瘤内科学会上发布了一项旨在点评阿替利珠单抗（2016年获批用于膀胱癌，成为全球首款获批上市的PD-L1单抗）与贝伐珠单抗（抗肿瘤血管生成的重要药物之一，被应用于多种恶性肿瘤的医治）联合疗法用于肝癌医治的一项名为IMbrave150 III期临床实验的阳性研讨数据，这是全球首个成功的肝癌免疫联合疗法临床III期研讨。没抛弃医治的颜明是数据的一部分。
2015年美国国立归纳癌症网络（NCCN）在其攻略中清晰，肝癌患者鲜有高质量的随机临床实验（点评药物安全性和有用性的金规范），不论患者处于何期，参加前瞻性临床实验是最好的医治办法。
临床实验成为生命的终究稻草的时分，依然有患者有疑问“这是不是小白鼠”，但更多患者则不想抛弃这根稻草。
未来的方向
“肝癌的微环境是个很杂乱的免疫微环境，导致不论是免疫医治也好仍是其他医治也好，在肝癌的医治上很少有很好的体现。”苏州大学隶属榜首医院肿瘤科主任医师朱虹教授承受界面新闻采访时表明。
跟着免疫查看点抑制剂的研讨开展，业界寄希望于PD-1、PD-L1免疫查看点抑制剂能够在肝癌范畴带来更多的处理计划，添加晚期肝癌患者的生计获益。
O药和K药曾企图去处理这样的一个问题，可是结局不抱负。
2017年美国FDA快速批阅O药用于承受过索拉非尼医治后的肝细胞癌（HCC）患者，成为首个获批肝癌适应症的免疫查看点抑制剂，但这一适应症的继续同意需取决于后续实验中，是否能够证明清晰临床获益。
2018年K药获FDA优先审评批阅肝癌二线医治，可是在之后的一项名为KEYNOTE-240的III期研讨中，未到达预设首要结尾。
2019年O药比照肝癌一线靶向药物索拉非尼用于晚期HCC一线医治的一项名为CheckMate 459的Ⅲ期临床研讨首要结尾中总生计期(OS)未到达计算学含义。这在某种程度上预示着这两项单药研讨简直均告失利。
“临床实验失利的要素有许多，榜首个临床实验研讨结尾许多，第二个便是入组的人群，第三个便是临床实验的合理性问题。咱们既要看到失利的要素，也要看到规划、计算学上的问题构成的失利，这并不等于免疫医治对肝癌没效，而是许多要素的影响，临床上不代表没有含义。”梁军教授表明。
免疫医治和靶向药单药医治有用率低，也未能停步业界在此范畴的探究，反而使得制药公司和学者将目光移向了更远的免疫联合医治。“免疫医治单药医治肝癌的有用率约为20%，这中心还包含通路和免疫微环境问题，而化疗药物能够将肿瘤抗原露出出来，使得免疫医治发挥效果。”梁军教授表明。
现在，研讨现已证明贝伐珠单抗这类抗血管生成医治能够改进肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，继而进步效果。
有人将PD-(L)1免疫查看点抑制剂比作“刹车抑制剂”，其经过战胜患者体内的免疫抑制，从头激活患者本身的免疫细胞来杀伤肿瘤。而抗VEGF药物的效果相当于根除VEGF及其他促血管因子所建立的“减速带”，使得血管正常化，一起改进免疫微环境。
包含颜明参加的阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法医治肝癌在内，现在全球范围内多个免疫联合疗法的肝癌研讨正在展开，包含纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合医治计划用于既往承受过索拉非尼医治的晚期HCC患者，及帕博利珠单抗联合仑伐替尼等。
国内肝癌免疫单药及联合医治方面，恒瑞、百济神州在内等企业也展开了多项临床实验。临床实验某些特定的程度给肝癌患者带来了更多的挑选，也有患者尽管还未尝试过靶向医治，但因为经济要素，也挑选入组。
颜明太太想捉住临床实验这棵稻草，“香港和美国的医师其时主张咱们参加免疫联合医治肝癌的临床实验，咱们考虑到经济要素，挑选在大陆请求参加临床实验。其时受惠于药品审评批阅方针变革，国外企业及国内企业都在做肝癌的临床实验，咱们其时就从中请求了许多，不论一线二线。”
终究颜明进入了IMbrave150 III期临床实验，一项点评阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法用于肝癌医治的临床实验。
临床实验每次用药距离21天，假如受试者四次运用后不起效，则面对出组。“咱们管第四次医治后的查看叫大考。我忧虑其时假如状况没有好转，他被踢出组怎样办。比及我看到CT的时分，发现肿瘤缩小了，特别快乐。”
有参加临床实验的患者在每次承受医治前发文祈求，“预备打下一针，愿有用、安稳、保佑！”颜明同组的大爷因为不良反响，没能坚持下来，自己出组了。
11月22日发布数据的IMbrave150 III期临床实验是一项在501名既往未承受过体系性医治的不可切除的肝细胞癌患者中展开的全球性III期、多中心、开放性研讨。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法在（OS）和无开展生计期（PFS）上都到达了具有计算学含义和临床含义的改进，与索拉非尼比较，该联合疗法使得患者逝世危险下降42%，疾病恶化或逝世危险下降41%。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的客观反响率（ORR）到达27%，其间完全缓解（CR）达6%。
数据发布不久，另个肝癌免疫联合医治计划——纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往承受过索拉非尼医治的晚期HCC患者医治计划，被FDA颁发突破性疗法确认与优先审评资历。
未满意的需求
自靶向药索拉非尼同意用于医治晚期的不可切除肝癌后，11年间，没有一个药物斩获晚期HCC一线医治计划。
在肝癌体系医治范畴中，多个受访专家都以为索拉非尼敞开了肝癌靶向医治的华章。“2007年索拉非尼的上市，揭开了肝癌体系医治的前奏，作为晚期肝癌榜首个靶向药物，（名为）SHARP的研讨成果证明，索拉非尼改进晚期肝癌患者总生计期（OS）10.7个月。”梁军教授承受界面新闻采访时表明。2018年，日本同意仑伐替尼用于不可手术的肝细胞癌一线医治，成为第二个肝癌一线靶向药物。
和只要两个一线靶向药构成鲜明比照的，是肝癌发患者数。肝癌是全球范围内，导致癌症相关逝世的第三大病因，每年新增大约84万例，逝世大约78万例。而HCC作为一种最常见的原发性肝癌，约占原发性肝癌病例的85%-90%。国内肝癌发病约46.6万人/年，占到全球的55%，逝世42.2万人/年，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌。
但相较于肺癌的药物医治而言，人类关于肝癌的药物医治手法极为有限。“肺癌的几个基因突变，都有十分好的挑选药物，可是现在肝癌咱们还没有发现一个靶点来说必定是肝癌医治的最好挑选。”梁军教授表明。
全球每年新确诊的肝癌患者中，80%新发于我国、日本等亚洲国家。关于其间绝大多数的肝细胞癌，前期医治办法较多，包含手术、射频融化、乙醇打针、化疗栓塞等，但关于不可手术切除的肝细胞癌，医治挑选十分有限，预后极差，医疗需求远未得到满意。
而国内的局势愈加严峻，2019年国家癌症中心发布多个方面数据显现，肝癌的发病率在我国居于第4位，但其逝世率居于第2位，是逝世率最高的消化体系恶性肿瘤。
“构成这种现象的原因有一部分是因为乙肝患者并不重视随访，不重视前期的医治，许多人觉得肝功能正常，能正常日子，就不介意了。但抗病毒药物能够下降肝癌的发病率。现在来说肝癌患者以中老年男性为主，年青患者的份额越来越低，有一个很重要的原因便是乙肝的问题处理了。”朱虹教授承受界面新闻采访时表明。
肝癌之难
颜明太太是在颜明查看完CT后，榜首个发现出问题的人。
“9厘米的肝占位，我是学医的，我知道良性肿瘤很少有这么大的。其时咱们查看的医院约增强CT，现已排到了一个月后。我必定不能让他等那么久，我找各式各样的朋友，想要马上知道工作的成果。”在确诊前的三四天里，颜明太太哭得整宿整宿睡不着。
在确诊肝细胞肝癌后，颜明挑选了手术切除。关于前期肝癌患者而言，手术为首选医治计划，但因为患者前期症状不明显，确诊时大多数患者已达部分晚期或远处搬运，只要约15%的患者合适手术切除。
可是这种切除并不能处理一切问题。作为一种全身性疾病，肝癌的复发是个全球性难题，手术后5年复发率高达70%。“肝癌，咱们咱们都以为是一个全身性的疾病，单靠手术不可。”梁军教授表明。
“在肝癌医治上，咱们必定要遵从攻略，不是要都挑选手术，依照咱们对肝癌的知道，大约只要20%的患者能做手术，80%的患者是不能做手术的，可是实际上咱们倒过来了，不是咱们外科大夫不规范，而是那个时代，不像现在相同有各种层出不穷的靶向药物和免疫药物能够再一次进行挑选。“
在术后的第四个月，颜明复发了。呈现了文章开端的一幕。“咱们后期拿片子咨询过其他的医师，应该是一个月之后就搬运了。”
在尝试了TACE医治（肝动脉化疗栓塞，肝癌规范医治计划的一种）后，颜明太太决议去香港找临床实验想办法。依据BCLC分期（是一种肝癌临床分期体系，这种体系的引进将有助于点评患者的患病状况，供给精确医治计划和猜测患者预后）医治引荐，中期患者引荐承受TACE医治，晚期患者则引荐体系性医治。
尽管有一线体系医治药物索拉非尼和仑伐替尼可供挑选，但颜明并未挑选。“我其时现已在考虑用完靶向药耐药后的下一步怎样办了，后边会不会无药可用。”直到2017年瑞戈非尼获批用于肝癌的二线医治，适用于既往承受过索拉非尼医治的HCC患者，索拉非尼一线医治后部分患者发作疾病开展无药可用的状况才开端松动。
因为现有医治挑选有限，一个患者在病友交流平台上，在关于靶向药和免疫医治的挑选中写到：我不敢再走错一步了，假如选错了就意味着无药可用。
仑伐替尼成为晚期肝癌一线医治计划所依据的实验为一项名为REFLECT III期注册研讨，该项研讨成果证明仑伐替尼在晚期肝癌一线的医治当中非劣效于索拉非尼，而且REFLECT研讨的亚组剖析显现，在亚洲人群中仑伐替尼组总生计期(OS)明显优于索拉非尼组。
尽管瑞戈非尼的上市同索拉非尼一度延伸中晚期肝癌患者的生计期，成为现在肝癌的规范医治。可是仑伐替尼运用后，疾病开展该运用何种药物还未清晰。
2008年，索拉非尼在国内获批上市，可是依据提交至药品审评中心（CDE）的多个方面数据显现，索拉非尼关于东亚人群的有用率缺乏5%,。
近年来，多个靶向药物的肝癌临床实验以失利告终。“肝癌具有激烈的肿瘤异质性，还有肝是一个免疫医治的弱势器官，是一个代谢器官，这也构成了咱们研讨上的困难。第二个是，肝癌的问题包含根底病变，一般随同多个疾病，比方肝硬化、肝炎，在这个根底上，患者再患肝癌，医治会很困难。这么多年许多靶向药失利了，有药物的问题，也有肝脏这个器官的问题。”梁军教授表明。
HCC发作、开展的分子机制较乳腺癌、非小细胞肺癌更为杂乱，其间触及多条信号通路的改动，每一条信号通路的改动又包含了广泛的基因变异。而且，HCC还存在很多肿瘤内和肿瘤间的异质性，现在还不能确认每一个肿瘤的驱动基因是否相同。
因为起病藏匿、开展快、预后差，患者在确诊时往往现已到了中晚期，失掉手术和部分医治的时机。
但好在，颜明是走运的那一个。“我先生入组的时分，我不知道他是不是必定能成为奉献阳性数据的那个。”但免疫联合医治肝癌的临床数据，给肝癌患者打了一剂强心针。